庇护三世当选后,他的改革措施在9月22日随后而来。在他手中,立即采取了宗教法庭的改革和拘捕了波吉亚枢机。但在二十六日后,他死于腿部溃疡。有传言指他被当时的锡耶纳总督Pandolfo Petrucci毒害,但这种讲法被后世史学家认为是一种阴谋论。